CAR-T

因為復發難治血癌的CAR-T臨床試驗成功，《科學》雜誌評CAR-T是2013年的年度科學上最大突破。多位專家也指出免疫治療將會是繼開刀、化療、電療、標靶藥物之後，第五種重要的治療腫瘤的方法。美國歐巴馬總統回應這個科學上的重大突破，於2015年對美國人民的宣言中，把CAR-T技術納入精準醫學的重要一環，並且在白宮召見及獎勵賓州大學醫療團隊。隨後在賓州大學和諾華大藥廠合作，在2017年8月首度獲得FDA核准通過一個「CAR-T細胞」藥物，這代表一個劃時代的癌症治療的開始。

自從美國賓州州立大學Carl June研究團隊宣布CD19 CAR-T細胞成功治療傳統療法無效的B細胞血癌病人，並發表在2011年新英格蘭醫學期刊。這個爆炸性的成功點燃了全世界對於CAR-T研究的熱潮。不只是學術界如賓州州立大學、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、National Cancer Institute一頭熱，連大藥廠和生技公司如Novartis、Pfizer、Juno therapeutics、Kite Pharma皆投入巨額資金和學術界聯盟，其中最特別的是Juno和Kite這兩家專注發展CAR-T的公司其市場資本額分別約為1500億和1000億台幣，競相投入開發此需要高技術和高資金的自體CAR-T細胞免疫治療癌症領域。

癌症治療的新里程碑

什麼是CAR-T？

CAR-T細胞的腫瘤免疫治療需要高技術且製造的過程相當複雜，簡單來說一開始需要將病人的白血球分離出來，T細胞分離並活化之後將帶有CAR的病毒轉導至T細胞，幾天後T細胞表面會表現CAR，增殖至需要的“細胞劑量”後，病人化療將免疫功能降低後把CAR-T細胞回輸至病人體內。

CAR-T的演進

不斷突破的CAR-T構造

嵌合抗原受體(CAR, chimeric antigen receptor)包含了一個抗體專一性的結構域，大多數是從單株抗體裡的重鏈和輕鏈合在一起成為的單鏈抗體，連接上跨膜和胞內訊號傳導結構域，就組合成一個CAR。第一代的CAR包含了一個CD3ζ的胞內訊號傳導結構域。第二代CAR額外加入第二個胞內訊號傳導結構域(例如是41BB或CD28)，所以當CAR-T細胞和抗原結合後就會引發兩個活化T細胞的訊號，T細胞因此可以持續活化不會衰亡。多個臨床試驗亦顯示在病人體內亦能持續維持超過六個月高濃度的CAR-T細胞，引導病人進入長期的疾病緩解。第三代CAR則是加了三個胞內訊號傳導結構域，第四代CAR加入細胞激素或共激配位基(costimulatory ligands)加強更強的免疫反應來攻擊腫瘤。

CAR-T細胞治療惡性淋巴瘤的臨床試驗

2015年發表在臨床腫瘤學雜誌(Journal of Clinical Oncology)是第一個成功治療瀰漫性大型B細胞淋巴癌的臨床試驗。 瀰漫性大型B細胞淋巴癌是成人最常見的惡性淋巴瘤，在這個臨床試驗中，7個化療無效的瀰漫性大型B細胞淋巴癌病人中，注射自體的CAR-T細胞後，有4個病人(57%)達到完全緩解。其中3個病人持續緩解，可長達22個月。

固態腫瘤的CAR-T細胞的臨床試驗

把CAR-T的單鏈抗體換成可以辨認固態腫瘤的Tumor associated antigen (TAA,腫瘤相關抗原)，CAR-T細胞也可以毒殺固態腫瘤，因此歐美國家也展開各式各樣的固態腫瘤CAR-T細胞的臨床試驗，如EGFR、EGFRv3、HER2、mesothelin、IL13Rα2、CEA、GD2、CD133等不同的腫瘤相關抗原來治療神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、乳癌、肉瘤、胰臟癌、神經母細胞瘤、骨肉瘤等疾病，目前臨床試驗結果顯示這種特定TAA的CAR-T細胞對固態腫瘤有反應，但因為腫瘤的異質性，所以CAR-T毒殺了部分有表現TAA的腫瘤，沒有表現TAA的腫瘤往往會再度復發，所以可能的解決方法是使用兩種以上的腫瘤相關抗原–雙特異性CAR-T細胞來治療固態腫瘤增加療效，第二是利用局部注射CAR-T 或降低單鍊抗體和TAA的親和力來避免所謂的On-target off-tumor副作用，第三是CAR-T細胞同時表現某個蛋白質例如免疫檢查點抑制劑來克服腫瘤微環境的困境。